Кубанский государственный технологический университет

Молекулярные антираковые механизмы способствуют старению

16-12-2011

Ген p16INK4a, защищающий организм млекопитающих от онкологических заболеваний, одновременно играет весьма важную роль в процессах клеточного старения. Белок, кодируемый этим геном, нарушает цикл клеточного деления и тем самым переводит клетки в состояние одряхления. Этот вывод основан на результатах экспериментов, выполненных на медицинских факультетах Университета Северной Каролины, Мичиганского университета и Гарвардского университета. Все три сообщения появились 6 сентября на сайте журнала Nature.

Для начала не повредит терминологическое уточнение. Существует обширное семейство генов, которые называют супрессорами злокачественных опухолей (в буквальном переводе, «угнетателями» или, точнее, «подавителями»), другое обозначение — антионкогены.

Строго говоря, это наименование грешит неточностью, поскольку антираковое воздействие оказывают всё же не сами гены, а кодируемые ими белки. Однако оно давно вошло в употребление, так что пользоваться им можно, надо только не забывать, что конкретно оно означает.

Теперь перейдем от лингвистики к молекулярной биологии. Любой сложный организм, в том числе и человеческий, должен ремонтировать и обновлять свои ткани. Процессы такой починки и регенерации во многом обусловлены размножением (биологи говорят, пролиферацией) особого рода клеток, которые дают начало специализированным клеткам самых различных типов. Эти так называемые стволовые клетки, или клетки-предшественники, в последние годы получили такую известность, что вряд ли нуждаются в подробном представлении. С возрастом их способность к запуску процессов регенерации постепенно слабеет, что и служит причиной многих физиологических симптомов старения.

Однако пролиферация стволовых клеток — отнюдь не всегда благо. Она может зайти слишком далеко и привести к чрезмерному росту тех или иных тканей, который организму вовсе не нужен. Такой рост ведет ко множеству заболеваний, в том числе и к возникновению злокачественных опухолей. Организм борется с опасностью рака с помощью особых механизмов, которые либо вызывают генетически запрограммированную гибель клеток с раковым потенциалом (так называемый апоптоз), либо предотвращают их размножение. Часто такая блокировка осуществляется с помощью белков, которые лишают клетки способности нормально делиться. Это наводит на мысль, что только что описанные антираковые механизмы противодействуют «полезным» последствиям размножения клеток-предшественников, в том числе и замедлению старения.

Такое предположение действительно было высказано еще в прошлом десятилетии. Не могу отказать себе в удовольствии привести заголовок недавней (2003 год) статьи крупного американского специалиста по молекулярной геронтологии из Национальной лаборатории имени Лоуренса в Беркли Джудит Камписи (Judith Campisi), которая много занимается этими проблемами: «Рак и старение: демоны-соперники?» Новые публикации на сайте Nature как раз и свидетельствуют о том, что эта гипотеза вполне правдоподобна.

Эта схема наглядно показывает двойную роль гена p16INK4a в процессе старения. Приближение пожилого возраста (Ageing, голубой кружок слева) вызывает интенсификацию экспрессии этого гена (черный прямоугольник), причем молекулярные механизмы этой интенсификации пока не установлены. Этот прямоугольник соединен стрелкой с серым блоком с надписью Клеточное одряхление? (Cellular senescence?), которая означает, что накопление белка p16INK4a предположительно прерывает нормальный цикл клеточного деления. На этом этапе граф раздваивается. Уходящая вправо и вверх стрелка упирается в зеленый блок, который нас информирует о том, что блокировка клеточного деления противодействует пролиферации стволовых клеток и тем самым (следующая стрелка, указывающая на розовый овал) предположительно препятствует долголетию. Стрелка, которая отходит вправо и вниз, приводит к зеленому блоку, означающему снижение вероятности возникновения рака, которое (последняя стрелка и нижний розовый овал), напротив, способствует долголетию. Так что ген p16INK4a и в самом деле выступает в качестве двуликого Януса. Рис. из статьи Nature05221, 6 September 2006

Объект всех трех исследований — белок с плохо запоминающимся названием p16INK4a. За его синтез отвечает одноименный ген, который в последние годы пользуется немалым вниманием специалистов. Этот ген экпрессируется (по-простому, включается в работу) в клетках многих тканей, причем с возрастом он делает это со всё большей настойчивостью. Белок p16INK4a нарушает цикл клеточного деления и тем самым переводит клетки в состояние так называемого одряхления (senescence). Не буду вдаваться в рассказ о том, как именно он это делает (для тех, кому это интересно: ингибирует ферменты из группы циклин-зависимых киназ, которые регулируют цикл клеточного деления), достаточно самого факта. Ген этого белка включается и при возникновении риска злокачественного перерождения клетки, следовательно действует как опухолевый супрессор.

Эти интригующие факты выяснилось совсем недавно, в 2003-05 годы. А теперь обратимся к последним новостям. Сотрудники Центра всеобъемлющего изучения рака имени Лайнбергера при Университете Северной Каролины изучали активность гена p16INK4a в островковых бета-клетках поджелудочной железы (естественно, не человеческих, а мышиных). Об этих клетках, наверное, многие слыхали хотя бы уже потому, что они производят инсулин (так что их гибель приводит к сахарному диабету первого рода, самой тяжелой форме этой малоприятной болезни).

Ученые во главе с Норманом Шарплессом (Norman Sharpless) обнаружили, что у нормальных мышей, доживших до 16-20 месяцев, этот ген включается гораздо чаще, нежели у их трех-четырехмесячных сородичей. Такой эффект был вполне ожидаем, но выяснились интересные подробности. Экспериментаторы сконструировали две линии генноинженерных мышей, атипичных по этому гену. У одной линии он попросту бездействовал, а у другой интенсивно включался, начиная с юного возраста. У животных первой группы островковые клетки в пожилом возрасте размножаются почти не хуже, чем в юности, а вот у вторых эти клетки с младых ногтей демонстрируют признаки одряхления.

Ученые также поставили контрольный опыт. Немолодых мышей потравили токсином, убивающим островковые клетки. Обычные животные тут же заполучили острый диабет, от которого и отправились на тот свет. Их ровесники с отключенным геном p16INK4a, напротив, захворали в довольно легкой форме. Это означает, что у них в тканях поджелудочной железы включились в работу клетки-предшественники, которые дали начало новым бета-клеткам. Результаты этих экспериментов также свидетельствуют о том, что интенсификация экспрессии этого гена служит одной из причин возрастного диабета.

Две другие группы получили аналогичные результаты, только на иных мышиных органах. Исследователи из Мичигана обнаружили, что усиленная экспрессия гена p16INK4a ослабляет способность некоторых участков мозга формировать новые нейроны. Ученые из Гарварда пришли к выводу, что в пожилом возрасте этот ген снижает темпы пролиферации кроветворных стволовых клеток, «предков» зрелых клеток крови. Так что вывод всё тот же: белок p16INK4a способствует старению самых разных стволовых клеток.

В чем же мораль сего рассказа? Ученые и раньше знали, что некоторые антионкогены способствуют клеточному старению (например, это делает p53, самый распространенный и потому знаменитый супрессор опухолей). Новые результаты показывают, что такая ситуация, скорее всего, достаточно типична. Таким образом, они подтверждают гипотезу, согласно которой молекулярные антиопухолевые механизмы способствуют возрастному одряхлению.

Здесь возникает весьма любопытная зависимость. Мыши с отключенным геном p16INK4a стареют медленнее обычных, но, как это ни странно на первый взгляд, в общем не живут дольше, поскольку чаще заболевают раком. Так что на средство вечной молодости этот белок никак не тянет. Это верно и по другой причине: дефицит этого белка замедляет процессы старения отнюдь не универсально. Например, он препятствует снижению темпов размножения нейронов лишь некоторых, но отнюдь не всех участков головного мозга. Так что у старости много причин, в том числе и на молекулярном уровне.

Пока можно лишь с достаточным основанием утверждать, что белок p16INK4a служит индикатором, биомаркером клеточного старения. Норман Шарплесс и его коллега Джанакираман Кришнамурти (Janakiraman Krishnamurthy) из Университета Северной Каролины в позапрошлом году подали патентную заявку на такое применение этого гена в биологии и медицине.

Источники: 1) Viktor Janzen et al. Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a // Nature05159, 6 September 2006 (advance online publication). 2) Janakiraman Krishnamurthy et al. p16INK4a induces an age-dependent decline in islet regenerative potential // Nature05092, 6 September 2006 (advance online publication). 3) Anna V. Molofsky et al. Increasing p16INK4a expression decreases forebrain progenitors and neurogenesis during ageing // Nature05091, 6 September 2006 (advance online publication).

См. также: 1) Older stem cells don't just wear out, they actively shut themselves down // Пресс-релиз Мичиганского университета, 06.09.2006. 2) Studies find general mechanism of cellular aging suggest tumor suppressor gene is key // Пресс-релиз Университета Северной Каролины, 06.09.2006.

Алексей Левин

‹‹