Кубанский государственный технологический университет

Гонококки обманывают иммунную систему, внося контролируемые изменения в свой геном

07-10-2011
Гонококки на поверхности лимфоцита (фото с сайта neisseria.org)

Гонококк Neisseria gonorrhoeae способен вносить изменения в ген своего поверхностного белка пилина, что затрудняет выработку иммунитета у зараженных людей. Согласно выдвинутой ранее гипотезе, участки пилинового гена замещаются фрагментами «псевдогенов» — многочисленных неработающих копий гена, немного различающихся своими нуклеотидными последовательностями. Гипотетический механизм этого процесса предполагает наличие в клетке гонококка как минимум двух копий генома (как у большинства животных и растений), хотя обычно у бактерий геном представлен в единственном экземпляре. Американским микробиологам удалось показать, что гонококк действительно имеет две копии генома в каждой клетке.

По данным Всемирной организации здравоохранения, 78 миллионов человек в мире ежегодно заражаются гонореей.

Гонококк (Neisseria gonorrhoeae) — облигатный паразит человека: он может жить только в человеческом организме, и в ходе эволюции микроб очень хорошо адаптировался к своей «среде обитания». Он не хуже других бактерий умеет приспосабливаться к антибиотикам (см. также Пути эволюции предопределены на молекулярном уровне, «Элементы», 12.04.2006). Однако главным врагом микроба испокон веков являются не лекарства, а наша иммунная система, и гонококк выработал мощные средства борьбы с ней, причем как оборонительные, так и наступательные.

Известно, что гонококк может подавлять размножение и активность лимфоцитов, прикрепляясь к определенным белкам на их поверхности (Boulton, Gray-Owen, Nature Immunology, 2002). Но самое зловредное свойство микроба, из-за которого люди практически не могут выработать против него устойчивый иммунитет, состоит в его способности быстро менять структуру своих поверхностных белков — тех самых, по которым клетки иммунной системы распознают паразита. Пока иммунная система учится распознавать и обезвреживать какой-то штамм гонококка, он меняется, и размножившиеся лимфоциты (с рецепторами, «настроенными» на поверхностные белки бактерии) оказываются не у дел.

Главный поверхностный белок гонококка пилин меняется не за счет обычных «случайных мутаций» — ошибок при копировании генома, а за счет контролируемого процесса генной конверсии, то есть вполне целенаправленной замены одних участков гена другими. Собственно говоря, это тот же самый механизм, благодаря которому наши лимфоциты вырабатывают миллионы разнообразных антител (иммуноглобулинов) и рецепторов, способных распознать практически любую заразу.

Можно сказать, что гонококк борется с иммунной системой ее же оружием. Однако детали механизма генной конверсии сильно различаются в иммунной системе и у гонококка. О том, как это происходит в иммунной системе, можно прочесть здесь. Что же до гонококка, то в его геноме, помимо активного пилинового гена, существует множество неполных молчащих копий (иногда их не совсем корректно называют «псевдогенами»), некоторые участки которых полностью идентичны «образцу», тогда как другие сильно варьируют. Время от времени какой-либо участок активного гена может быть заменен соответствующим фрагментом одной из копий. В результате структура пилина меняется, и рецепторы иммунной системы перестают его узнавать.

Молекулярный механизм замены одних участков генома другими у гонококка пока неизвестен (это довольно трудно выяснить экспериментальным путем), однако предложено несколько гипотетических моделей (Kline et al., Molecular Microbiology, 2003). Все эти модели предполагают, что в каждой клетке гонококка должно присутствовать как минимум два экземпляра генома (упрощенно говоря, участки «псевдогенов» одного экземпляра вставляются в активный пилиновый ген другого экземпляра). Это противоречит устоявшимся представлениям, согласно которым бактерии являются гаплоидными организмами (то есть имеют один экземпляр генома в каждой клетке, если не считать периода, предшествующего клеточному делению). В отличие от бактерий, большинство растений и животных — диплоидные организмы (два экземпляра генома, или двойной набор хромосом в каждой клетке).

Правда, изредка в печати появлялись сообщения об обнаружении у некоторых бактерий двух или более хромосомных наборов в неделящихся клетках, но в целом проблема ди- и полиплоидии у бактерий остается малоизученной.

Дебора Тобиасон и Стивен Сейферт из Северо-Западного университета (Чикаго, США) не только доказали, что гонококк действительно является диплоидным организмом, но и выяснили, каким образом происходит репликация (удвоение) хромосом гонококка перед клеточным делением (см. рисунок).

Репликация ДНК у гонококка. Цифрами обозначено время в минутах. В исходной клетке (слева вверху) — две гомологичные кольцевые хромосомы, содержащие один и тот же набор генов. В процессе подготовки к делению обе хромосомы начинают реплицироваться (удваиваться) одновременно. В результате получается клетка с четырьмя хромосомами. Она делится пополам, причем каждая дочерняя клетка получает по две копии одной из двух исходных хромосом. Рис. из статьи в PLoS Biology

Диплоидность гонококка подтверждает высказанные ранее предположения о механизмах генной конверсии у этого микроба. Авторы проводят интересную параллель с другим микробом, у которого ранее было отмечено присутствие более одного экземпляра генома, а именно с Deinococcus radiodurans, который знаменит тем, что способен выдерживать чудовищные дозы радиации, абсолютно смертельные для любого другого живого существа. Дейнококк является тетраплоидом — в его клетках присутствует сразу четыре копии генома. «Запасные» копии нужны этому обитателю ядерных реакторов для оперативной репарации («починки») ДНК. Когда под воздействием радиации в одной из хромосом возникают мутации, запасные хромосомы, по-видимому, используются как матрицы, с которых можно скопировать «правильные» последовательности нуклеотидов в испорченную хромосому. В обоих случаях, таким образом, множественность генома (полиплоидия) развилась в связи с необходимостью внесения каких-то осмысленных изменений в ДНК.

Может быть, развитие ди- и полиплоидии у высших организмов было связано (хотя бы отчасти) с аналогичными потребностями? Но здесь мы уже вступаем в область беспочвенных спекуляций, от которых авторы цитируемой статьи благоразумно воздержались.

Источник: Deborah M. Tobiason, H. Steven Seifert. The Obligate Human Pathogen, Neisseria gonorrhoeae, Is Polyploid // PLoS Biology. 2006. V. 4. Issue 6.

Александр Марков

‹‹