Кубанский государственный технологический университет

Регуляцией термогенеза занимается не только нервная, но и иммунная система

17-09-2011
Рис. 1. Макрофаг, вытянувший свои псевдоподии, чтобы поглотить патогенные частицы. Изображение с сайта en.wikipedia.org

Термогенез (см.

thermogenesis) — это процесс выработки тепла теплокровным организмом в холодных условиях внешней среды. Существует несколько видов термогенеза, но здесь пойдет речь только об одном из них — том, при котором тепло вырабатывается бурой жировой тканью (см. brown adipose tissue). Бурый жир, в отличие от белого (см. white adipose tissue), служит не «кладовой», в которой хранятся жировые запасы организма, а «печкой», которая «разогревает» организм при понижении температуры окружающей среды. До недавнего времени считалось, что регуляция термогенеза происходит только за счет нервной системы, однако результаты работы, опубликованной в последнем номере журнала Nature, значительно расширяют представления об этом вопросе.

Начнем издалека: поговорим о широко известных клетках иммунной системы — макрофагах. Самое распространенное представление об их образе жизни таково. Эти клетки довольно подвижны, способны проникнуть практически в любую ткань организма (и в жировую тоже) и поэтому воистину вездесущи. В отсутствие инфекции макрофаг дремлет в засаде и занимается разве что тем, что доедает остатки мертвых клеток и прочий ненужный организму «мусор». Но стоит макрофагу почуять присутствие врага (например, встретить какой-нибудь бактериальный липополисахарид), как он «выходит на тропу войны» — начинает уничтожать бактерии и выделять вещества, притягивающие другие иммунные клетки. Такое «пробуждение» макрофага из состояния покоя и переход к полной боевой готовности называется «провоспалительной активацией». Провоспалительная активация хорошо исследована, о ней знают все, кто хоть немного занимается иммунной системой, и поэтому даже среди ученых бытует мнение, что ни на что другое макрофаги не способны.

А между тем, существует и другой способ активации макрофагов — гораздо более «мирный», значительно хуже изученный и ничуть не менее интересный. Называется этот способ «альтернативной активацией». «Альтернативные» макрофаги никого не атакуют, а выполняют множество неагрессивных функций и участвуют в регуляции некоторых важных процессов.

И вот группа ученых из США и ЮАР решила проверить, не участвуют ли альтернативно активированные макрофаги в том числе и в регуляции термогенеза.

Наиболее популярная модель регуляции термогенеза выглядит так. При понижении температуры тела гипоталамус (точнее, его переднее ядро, см. Anterior hypothalamic nucleus) активирует симпатическую нервную систему. В результате постганглионарные симпатические нейроны (см. postganglionic fibers), иннервирующие жировую ткань, выделяют норадреналин. В белом жире норадреналин вызывает липолиз — то есть расщепление жиров. В буром же жире главным эффектом норадреналина является активация «разогревающих» генов, прежде всего гена белка термогенина (см. thermogenin). Дело в том, что бурые адипоциты (жировые клетки) буквально напичканы митохондриями (которые и придают им коричневато-красный цвет). Термогенин вызывает разобщение дыхательной цепи в этих митохондриях, в результате чего большая часть энергии идет не на синтез АТФ, а рассеивается в тепло, что и приводит к разогреванию всего организма. При этом жирные кислоты, получившиеся в результате липолиза в белом жире, используются как энергетическое «топливо» в буром жире.

Чтобы проверить, не замешаны ли «альтернативные» макрофаги в регуляции термогенеза, ученые провели простой эксперимент. Подопытных мышей они разделили на три группы. Первая находилась при температуре 30°C, при которой для поддержания нормальной температуры тела термогенез не нужен. Вторая группа находилась при температуре 22°C, при которой термогенез находится на базовом уровне. И наконец, третья группа подвергалась кратковременному «холодному стрессу» в 4°C, который должен был резко усилить термогенез.

После этого исследователи посмотрели, как именно активируются макрофаги в жировой ткани в каждой из этих трех групп. Оказалось, что, действительно, при холодной температуре (которая стимулирует термогенез) и в белом и в буром жире макрофаги переходят в альтернативно-активированное состояние (см. рис. 2).

Рис. 2. И в буром (ВАТ, brown adipose tissue), и в белом (WAT, white adipose tissue) жире при понижении окружающей температуры наблюдается повышенная экспрессия тех генов, которые связаны с альтернативной активацией макрофагов (Arg1, MRC1 и CLEC10A), в то время как гены классической, провоспалительной, активации (Tnfб, Nos2 и Cd274) вне зависимости от температуры экспрессируются примерно на одинаковом уровне. По вертикальной шкале — сравнение уровня экспрессии гена с уровнем для 30°C. Из обсуждаемой статьи в Nature

Однако этого было мало. Даже если при термогенезе и наблюдается альтернативная активация макрофагов, это вовсе не означает, что термогенез этими макрофагами регулируется. Может быть, наоборот, макрофаги активируются в ответ на термогенез, или оба этих события являются следствием какого-то третьего, ускользнувшего от внимания исследователей, или их совпадение во времени — чистая случайность. И чтобы проверить, что тут причина, что следствие, а что — простое совпадение, нужно было провести еще одну серию экспериментов.

Если альтернативная активация макрофагов действительно участвует в регуляции термогенеза, то при ее нарушении термогенез тоже нарушится. В противном же случае нарушение активации никак не повлияет на термогенез. Поэтому ученые принялись различными способами «портить» подопытным мышам альтернативную активацию макрофагов, а потом смотреть, как это влияет на адаптацию животных к холоду.

И выяснилось, что при нарушении альтернативной активации у мышей действительно возникали проблемы с термогенезом (см. рис. 3). Кроме того, такие животные не только не могли согреться, но также теряли при охлаждении гораздо меньше веса, чем их «незамерзающие» собратья. Стоит отметить, что жир при этом «уходил» в основном из бурой жировой ткани, в то время как белая оставалась практические «нетронутой».

Рис. 3. Мыши, у которых нарушена альтернативная активация макрофагов (Il4–/– / Il13–/– и Stat6–/–, нокаутные по генам запускающих эту активацию белков Il4, Il13 и Stat6), неспособны поддерживать нормальную температуру тела при охлаждении до 4°C в отличие от мышей дикого типа (WT). По горизонтальной шкале — время в часах от начала «холодового стресса». Из обсуждаемой статьи в Nature

Теперь оставалось выяснить только подробности: каким именно способом альтернативно активированные макрофаги «дирижируют» термогенезом, какое вещество они выделяют для того, чтобы жировые клетки поняли, что именно им нужно делать? Судя по результатам большой серии экспериментов, это загадочное управляющее вещество — тот самый норадреналин, с помощью которого жировой тканью управляет нервная система.

Иными словами, «макрофажная» регуляция термогенеза выглядит примерно так. При понижении температуры окружающей среды начинается альтернативная активация макрофагов. Перейдя в активное состояние, такие макрофаги начинают вырабатывать норадреналин. Норадреналин вызывает термогенез в жировой ткани, в результате чего организм разогревается, а количество жировой ткани в нём уменьшается. Если же альтернативная активация макрофагов нарушена, то термогенез ослабевает (не полностью — поскольку существует также нервная регуляция этого процесса, — но очень ощутимо), а уменьшения количества жировой ткани почти не происходит.

Данные результаты интересны не только с точки зрения «чистой» науки, но также имеют важное прикладное значение. Если выяснится, что у человека регуляция термогенеза происходит сходным образом, то откроются новые пути как для исправления нарушений термогенеза, так и для лечения ожирения.

Источник: Khoa D. Nguyen, Yifu Qiu, Xiaojin Cui, Y. P. Sharon Goh, Julia Mwangi, Tovo David, Lata Mukundan, Frank Brombacher, Richard M. Locksley, Ajay Chawla. Alternatively activated macrophages produce catecholamines to sustain adaptive thermogenesis. // Nature. 2011. V. 480. P. 104–108. Doi:10.1038/nature10653.

Вера Башмакова

‹‹